1. 遺伝性網膜疾患診断のためのAIベース臨床意思決定支援システム:多施設ランダム化試験
🔒 有料(抄録のみ)Nature Medicine (IF 58.7) | PMID 42498742 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42498742/ | 2026 Jul 24
和訳アブストラクト
遺伝性網膜疾患(IRD)の正確・迅速な診断は資源集約的な表現型評価・多職種の専門知識・遺伝子検査に依存し眼科領域の未充足ニーズであるため、著者らは網膜画像から17の遺伝子型カテゴリーを予測するAIベース臨床意思決定支援システム(CDSS)「Retina4IRD」を開発した。Retina4IRDはRETFoundで事前学習したVision Transformerモデルを使用し、中国・韓国・ポーランドの遺伝学的に確定診断された患者1,843例(3,376眼)のカラー眼底写真と光干渉断層撮影を含む多モーダルデータで訓練・検証し、top-5予測精度は内部検証0.904(95%CI 0.896-0.912)、外部検証0.856(95%CI 0.850-0.863)であった。IRD疑いの参加者300例をRetina4IRD併用専門医群と専門医単独群に1:1でランダム化するランダム化比較試験を実施し、次世代シーケンシング結果が得られた295例(年齢中央値33歳、女性114例[38.6%])を最終解析対象とした。主要評価項目は達成され、top-5遺伝子的正診率はRetina4IRD併用専門医群で専門医単独群より有意に高かった(88.5%対67.3%、P<0.001)。副次評価項目ではtop-1からtop-4までの正診率すべてがRetina4IRD併用群で優れ、top-1正診率は37.8%対22.4%、top-4正診率は81.8%対53.1%であった。事後解析では、Retina4IRD併用により臨床医はより良い管理方針を選択し、下流管理の複合スコアは対照群と比較して有意に高かった(37.7対28.5、P<0.001)。
PICO
- P: 遺伝性網膜疾患が疑われる参加者300例(うち解析対象295例)
- I: AIベース臨床意思決定支援システムRetina4IRDによる専門医支援
- C: 専門医単独診断
- O: 遺伝子検査結果に対するtop-5遺伝子型正診率
すでに知られていること: 遺伝性網膜疾患の正確な診断は資源集約的な表現型評価・多職種専門知識・遺伝子検査に依存し、未充足の臨床ニーズであった。
本研究で明らかになったこと: 網膜画像から遺伝子型を予測するAI支援ツールRetina4IRDの併用は専門医単独と比較してtop-5遺伝子的正診率および下流の管理方針の質を有意に改善した。
2. MASLDにおけるステアトヘパチティスおよび線維化の画像・血清診断バイオマーカーの前向き検証:LITMUS Imaging Study
🔒 有料(抄録のみ)Nature Medicine (IF 58.7) | PMID 42498741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42498741/ | 2026 Jul 24
和訳アブストラクト
代謝機能障害関連脂肪性肝疾患(MASLD)の非侵襲的バイオマーカーに関する堅牢な評価が求められている中、本前向き多施設研究では、中央判定によるステアトヘパチティスおよび線維化に対する画像検査(磁気共鳴エラストグラフィー(MRE)およびFibroScanの振動制御式一過性エラストグラフィー(VCTE)による肝硬度測定(LSM)を含む)、血清バイオマーカー(NIS2+を含む)、複合スコア(Agile 3+・Agile 4を含む)の診断精度を評価した。参加者357例における線維化ステージF0-F4の割合はそれぞれ12%、16%、25%、32%、15%であった。血清バイオマーカーの中ではNIS2+が代謝機能障害関連ステアトヘパチティス(MASH; AUC 0.83)およびat-risk MASH(線維化ステージ2以上を伴うMASH; AUC 0.82)に対して最も高い診断精度を示したが、いずれも最低許容性能基準(MAC)を有意に上回らなかった(それぞれP=0.15、P=0.19)。画像バイオマーカーの中ではMREがMASH(AUC 0.71)およびat-risk MASH(AUC 0.75)で最も高い性能を示したがMAC未達であった。線維化ステージ判定ではより強い性能を示し、進行線維化に対しMREはMACを達成(AUC 0.91; P<0.01)、Agile 3+も同様であった(AUC 0.84; P=0.03)。肝硬変については、MRE(AUC 0.91; P<0.01)、VCTE-LSM(AUC 0.87; P<0.01)、Agile 3+(AUC 0.89; P<0.01)、Agile 4(AUC 0.88; P<0.01)を含む複数のバイオマーカーがMACを上回った。血清バイオマーカーはat-risk MASHの同定において画像検査より優れる傾向を示し、一方でエラストグラフィーおよび複合スコアは進行線維化・肝硬変のステージ判定で優れた精度を示した。
PICO
- P: MASLDが疑われる、または有する参加者357例を含む前向き多施設コホート
- I: 画像バイオマーカー(MRE、VCTE-LSM)、血清バイオマーカー(NIS2+)、複合スコア(Agile 3+、Agile 4)
- C: 中央判定による組織学的診断(基準)
- O: ステアトヘパチティス(MASH、at-risk MASH)および線維化ステージ・肝硬変の診断精度(AUC)
すでに知られていること: MASLDの非侵襲的バイオマーカーについては、堅牢な前向き診断精度評価が不足していた。
本研究で明らかになったこと: 血清バイオマーカーはat-risk MASHの同定に優れる傾向がある一方、エラストグラフィーや複合スコアは進行線維化・肝硬変のステージ判定で高い精度を示すという、バイオマーカー種類ごとの使い分けの可能性が示された。
3. 化膿性汗腺炎に対するポボルシチニブ:ランダム化二重盲検プラセボ対照第3相STOP-HS1およびSTOP-HS2試験
🔒 有料(抄録のみ)Nature Medicine (IF 58.7) | PMID 42493571 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42493571/ | 2026 Jul 23
和訳アブストラクト
化膿性汗腺炎(HS)の治療選択肢は拡大しているが未充足ニーズは依然大きく、著者らは経口の高選択的JAK1阻害薬ポボルシチニブの中等症〜重症HS患者における有効性・安全性を、同一デザインのランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験STOP-HS1・STOP-HS2で評価した。中等症〜重症HS成人を、ポボルシチニブ45mg、ポボルシチニブ75mg、プラセボ(12週でポボルシチニブ45mgへクロスオーバー)、プラセボ(12週でポボルシチニブ75mgへクロスオーバー)の1日1回投与に2:2:1:1でランダム化し54週まで治療した(主要評価項目:12週時点のHiSCR50達成、膿瘍・炎症性結節の総数が50%以上減少し膿瘍・排膿トンネル数がベースラインから増加しないこと)。STOP-HS1/STOP-HS2にはそれぞれ608/619例が登録された。両試験ともポボルシチニブ両用量で主要評価項目を達成し、STOP-HS1ではポボルシチニブ45mg群204例中82例(40%)、75mg群202例中82例(41%)がHiSCR50を達成したのに対しプラセボ群では202例中60例(30%)であった(オッズ比[95%CI] 45mg: 1.6[1.1-2.5]、P=0.0240;75mg: 1.6[1.1-2.4]、P=0.0214)。STOP-HS2での対応する値は208例中88例(42%)、208例中88例(42%)対203例中58例(29%)であった(オッズ比[95%CI] 45mg: 1.8[1.2-2.8]、P=0.0035;75mg: 1.9[1.2-2.8]、P=0.0033)。12週までの重篤な治療関連有害事象はSTOP-HS1/STOP-HS2を通じポボルシチニブ各用量で1-2%、プラセボで2-3%に発生し、54週までの重篤有害事象はポボルシチニブ45mg/75mg群でそれぞれ5%/6%であった。最も頻度の高い有害事象はポボルシチニブ45mg/75mg群で座瘡(17%/20%)、鼻咽頭炎(10%/12%)、上気道感染(11%/10%)であった。原因不明の死亡が1例報告されたが治療との関連はないと判定された。
PICO
- P: 中等症から重症の化膿性汗腺炎を有する成人患者(STOP-HS1 608例、STOP-HS2 619例)
- I: 経口JAK1阻害薬ポボルシチニブ(45mgまたは75mg、1日1回、54週まで)
- C: プラセボ(12週でポボルシチニブへクロスオーバー)
- O: 12週時点のHiSCR50達成率
すでに知られていること: 化膿性汗腺炎の治療選択肢は拡大しつつあるが、依然として大きな未充足ニーズが残されていた。
本研究で明らかになったこと: 経口JAK1阻害薬ポボルシチニブはプラセボと比較してHiSCR50達成率を有意に改善し、良好な安全性プロファイルを示した。
4. 再発・難治性多発性骨髄腫に対するFcRH5×CD3二重特異性抗体セボスタマブ:第1相試験
🔒 有料(抄録のみ)Nature Medicine (IF 58.7) | PMID 42487061 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42487061/ | 2026 Jul 22
和訳アブストラクト
Fc受容体ホモログ5(FcRH5)は骨髄腫細胞にユビキタスに発現する膜蛋白であり、これを標的とするfirst-in-classのFcRH5×CD3二重特異性抗体がセボスタマブである。GO39775は再発・難治性多発性骨髄腫における固定期間セボスタマブを評価する第1相用量漸増・用量拡大試験で、セボスタマブはステップアップ投与で開始し、疾患進行または許容できない毒性が生じない限り目標用量(TD)を3週毎に17サイクル(約12カ月)継続した(主要評価項目:最大耐用量(MTD)決定を含む安全性、推奨第2相用量・スケジュール(RP2D)の同定)。2025年2月24日時点で324例が登録され、大半が重度前治療歴を有していた(前治療ライン数中央値6、トリプルクラス抵抗性89.5%[290/324]、BCMA標的療法既往47.5%[154/324])。MTDには到達しなかった。全TD用量(0.15-252mg)を通じ、グレード3または4の有害事象と重篤有害事象はそれぞれ59.6%(193/324)、60.2%(195/324)に発生した。疾患進行を除くグレード5有害事象は4.6%(15/324)で、うち治療関連と判定されたのは0.9%(3/324)(血球貪食性リンパ組織球症2例、緑膿菌敗血症に伴う播種性血管内凝固症候群1例)であった。奏効率および非常に良好な部分奏効以上の割合はそれぞれ42.1%(136/323)、25.1%(81/323)、奏効期間中央値は11.2カ月(95%CI 8.3、15.6)であった。160mg TD(RP2D)で治療を受けた167例では、奏効率および非常に良好な部分奏効以上の割合は全体で44.3%(74/167)、25.7%(43/167)、BCMA未治療例で60.6%(43/71)、39.4%(28/71)であり、奏効期間中央値は全体で10.4カ月、BCMA未治療例で19.7カ月で治療終了後も奏効が持続した。サイトカイン放出症候群はRP2Dである0.3/1.2/3.6/160mgの3段階ステップアップコホートでグレード1または2であった。
PICO
- P: 重度前治療歴を有する再発・難治性多発性骨髄腫患者324例
- I: FcRH5×CD3二重特異性抗体セボスタマブ(ステップアップ投与後、目標用量で3週毎に最大17サイクル)
- C: —(単群第1相用量漸増・拡大試験)
- O: 安全性(最大耐用量・有害事象)、推奨第2相用量、奏効率・奏効期間
すでに知られていること: FcRH5は骨髄腫細胞に広く発現する標的であり、セボスタマブはこれを標的とするfirst-in-classのFcRH5×CD3二重特異性抗体である。
本研究で明らかになったこと: セボスタマブは重度前治療歴を有する再発・難治性多発性骨髄腫患者において管理可能な安全性プロファイルと、特にBCMA未治療例で持続的な奏効を示した。
5. 亜急性期脊髄損傷に対するiPSC由来神経前駆細胞療法:長期追跡を伴う第1相試験
🔒 有料(抄録のみ)Nature Medicine (IF 58.7) | PMID 42481854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42481854/ | 2026 Jul 21
和訳アブストラクト
脊髄損傷(SCI)は不可逆的な運動・感覚障害を引き起こし、損傷した神経回路を修復する治療は現在存在せず、既報の前臨床モデルでは人工多能性幹細胞(iPSC)由来神経幹/前駆細胞(NS/PC)の移植が亜急性期SCIモデルで運動機能を回復させることが示されていたがヒトにおける安全性は不明であった。著者らは亜急性期頸髄完全損傷患者4例を対象としたiPSC-NS/PC移植のfirst-in-humanオープンラベル試験の結果を報告する。主要安全性評価項目は達成され、2-4年の追跡期間中に腫瘍形成や移植関連有害事象は認めず、画像上の移植部位は安定していた。副次評価項目として探索的有効性を評価したところ、国際脊髄損傷神経学的分類基準運動スコアのベースライン(受傷2週後)から52週までの中央値改善は13点(範囲10-40)で、2例でAmerican Spinal Injury Association障害尺度の改善(グレードA→C、A→D)を認めた。これらの改善は、レジストリベースコホートで観察された自然回復と比較して数値上大きかった。
PICO
- P: 亜急性期頸髄完全脊髄損傷患者4例
- I: iPSC由来神経幹/前駆細胞(iPSC-NS/PC)移植(短期免疫抑制下)
- C: レジストリベースコホートにおける自然回復(数値上の比較のみ、対照群ではない)
- O: 安全性(腫瘍形成・移植関連有害事象)、探索的有効性(運動スコア、ASIA障害尺度)
すでに知られていること: 前臨床モデルではiPSC由来神経幹/前駆細胞の移植が亜急性期脊髄損傷の運動機能を回復させることが示されていたが、ヒトでの安全性は不明であった。
本研究で明らかになったこと: 短期免疫抑制下でのヒトiPSC-NS/PC移植は実施可能かつ安全であり、レジストリコホートの自然回復を数値上上回る運動機能改善が観察された。
6. SCN2A関連発達性てんかん性脳症に対する個別化アンチセンスオリゴヌクレオチド療法
🔒 有料(抄録のみ)Nature Medicine (IF 58.7) | PMID 42481851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42481851/ | 2026 Jul 21
和訳アブストラクト
SCN2Aバリアントは発達性てんかん性脳症(DEE)の最も一般的な遺伝的原因の一つであり出生時からの難治性けいれんを呈しうり全てんかん性脳症の1-2%を占め、原因バリアントの多くは機能獲得型または混合機能型でチャネル開口確率の増加やナトリウム電流増大と関連する。著者らはSCN2A関連DEEを有する患者2例(9歳・14歳の男児)で並行するn=1臨床研究を実施し、ヘテロ接合性のイントロン一塩基多型(SNP)を標的とした個別化アレル選択的アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を設計し、野生型コピーを温存しつつ変異型SCN2A転写産物の発現を減少させた(主要評価項目:けいれん頻度と神経発達(運動スコアを含む)のベースラインからの定量的変化)。有効性指標は各患者の表現型(難治性けいれん、発達遅滞、自閉スペクトラム症、舞踏アテトーゼ、消化管機能障害)に応じて個別化された。患者はけいれん頻度の減少(2例でそれぞれ26%、90%)、併用薬の使用減少、神経発達スキルの改善を認め、両ASOとも忍容性良好でASO関連の重篤有害事象は認めなかった。迅速全ゲノムシーケンシングで診断されたSCN2A関連疾患(SCN2A-RD)の別コホートの乳児におけるハプロタイプフェージングでは、適合するSNPを有する患者が16%同定された。
PICO
- P: SCN2A関連発達性てんかん性脳症を有する患者2例(9歳・14歳男児)
- I: ヘテロ接合性イントロンSNPを標的とした個別化アレル選択的アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)療法
- C: —(n=1研究、ベースラインとの比較)
- O: けいれん頻度・神経発達(運動スコア等)のベースラインからの変化
すでに知られていること: SCN2Aバリアントは発達性てんかん性脳症の主要な遺伝的原因であり、多くは機能獲得型または混合機能型でチャネル機能亢進と関連するが、根本治療は確立していなかった。
本研究で明らかになったこと: 変異アレルを選択的に標的とする個別化ASO療法により2例でけいれん頻度の減少と神経発達の改善が忍容性良好に得られ、また関連コホートで16%の患者にハプロタイプフェージング可能なSNPが同定され、同様のn=1治療への拡張可能性が示された。